编者按：药理学与毒理学研究领域正在逐渐融入化学与生物学的巨大关联网络。尽管生物医学通常聚焦于与人类健康直接相关的特定案例，采用系统化的方法来表征小分子及其他干预措施如何影响健康与疾病，依然显得尤为重要。斑马鱼作为代表性的脊椎动物模型，以其可高通量筛选优势，加上基因组编辑与自动化表型分析技术的结合，正在推动系统药理学与毒理学的进步。在此，我们分享由哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院等研究团队联名发表在《Annual Review of Pharmacology and Toxicology》（IF=112）上的综述文章，此篇文章专注于斑马鱼在药理学与毒理学最新进展的应用，探讨其在新药研发、毒性预测及环境毒理学中的重要性。

研究背景

人类疾病的治疗往往依赖于基因与小分子之间的相互作用。然而，由于人类疾病的复杂性，现代药物开发通常面临许多挑战，包括疾病生物学特征的限制、临床前系统数据的不足、以及临床医学分辨率滞后，导致临床试验失败率较高。过去二十年，斑马鱼作为可高通量筛选的脊椎动物模型，已经成为药物研发领域不可或缺的工具。随着基因编辑、合成生物学、实验室自动化及深度学习技术的发展，使得筛选数以万计的小分子化合物的生物活性成为可能。斑马鱼独特的优势在于其可以进行高效的靶点结合和高通量筛选（HTS），以便快速生成调控靶点蛋白活性的新结构，为药物发现打开了新局面。

研究结果

1. 斑马鱼的技术与工具

目前已经开发出成千上万种斑马鱼疾病模型。斑马鱼与人类基因高度同源，其在遗传、病理生理、药理学及毒理学等方面表现出与哺乳动物相似的特性。斑马鱼的养殖、疾病模型构建以及表型分析的新技术，为大规模、全面的筛选奠定了基础。

• 基因型锚定：斑马鱼的基因组特性使其成为探索遗传机制及基因小分子相互作用的强大工具。基因编辑工具的应用，让真实回归人类突变等位基因的模型构建变得日渐可行。
• 表型与表型锚定：斑马鱼易于操作推动了跨生理表型的基因功能注释，并通过分析大量基因的单一表型，改变体内筛选的范围。
• 新兴表型工具：自动化高通量斑马鱼胚胎分析及行为评估技术，推动药物发现及毒理学应用研究。

2. 斑马鱼在新药发现中的应用

斑马鱼在药物发现及毒理学研究中扮演着重要角色，其观察到的生物学特性能有效表征人类疾病与药物反应。多项研究发现，斑马鱼对化合物反应与人类反应具有高度相关性，并在小分子药物的筛选上展现出优越性。

3. 化合物毒性与缓解作用的筛选

斑马鱼筛选方法被有效应用于识别化学毒素及其缓解作用。研究人员利用斑马鱼模型建立毒性综合征，通过比对现有的小鼠模型验证鉴定出的化合物，以优化药物的选择。

结论

斑马鱼的广泛应用促进了药理学与毒理学的多维探索，为新药研发提供了重要的支持。尊龙凯时致力于推动生物医疗领域的发展，尤其在斑马鱼生物技术方面，已经建立了认可的综合服务体系，为健康美丽产业的科研提供全面支持。我们期待，利用斑马鱼在药物研发及毒理学研究中的潜力，能够推动更高效的临床转化，以提升人类健康水平。